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  近日,来自西雅图华盛顿大学和斯坦福大学的科学家首次实现从头设计合成一个蛋白抗癌药物,一种细胞因子IL-2的类似物Neo-2/15。Neo-2/15与人类IL-2只有14%的氨基酸序列相同,但却保留了IL-2的大部分功能,只是去除了可能造成毒副作用的结合CD25的能力。在结肠癌和黑色素瘤的小鼠模型中,Neo-2/15强烈抑制肿瘤生长,甚至在一些小鼠中完全消灭了肿瘤,治疗效果比天然的IL-2还要好。相关论文发表在《自然》杂志上。

  IL-2在免疫学中十分重要:它是第一个被克隆的Ⅰ型细胞因子,也是第一个解出受体结构的短链Ⅰ型细胞因子,还是第一个被发现通过特定的高亲和力受体发挥作用的细胞因子。此外,IL-2还是第一种有效的癌症免疫疗法。在1984年11月,一位转移性黑色素瘤患者开始接受大剂量IL-2治疗,数月后,她全身的肿瘤都消失了。不过在这次试验中,IL-2也显示出了很强的毒副作用,包括诱发广泛的毛细血管渗漏综合征,导致肺间质浸润,患者体重明显增加等,这些毒副作用很大的限制了IL-2的使用。

  为此,许多科学家试图改造IL-2的结构。要改造一个蛋白,通常的做法是让天然的蛋白随机突变,直到找到具有合适特性的突变蛋白,但成功率过低。在本研究中,研究人员使用X线晶体衍射的方法获得了IL-2和它的受体结合形成的复合物的结构,仔细分析了IL-2与IL-2受体α、β和γ亚基间的相互作用。利用这些数据,研究人员设计出了40种只与β亚基和γ亚基作用,而不结合α亚基的IL-2类似物,通过进一步的合成测试和结构微调,最终获得了与IL-2受体亲和力最强的Neo-2/15。

  稳定性上,Neo-2/15在80℃孵育2小时后,仍能和人类IL-2受体结合。即使在95℃孵育1小时后,Neo-2/15也能有效促进T细胞生存。在同样条件下,天然的IL-2则会变性失活。在免疫原性方面,研究人员分别给健康小鼠和荷瘤小鼠每天连续注射Neo-2/15,没有检测到任何针对Neo-2/15的抗体。在动物试验中,研究人员用结肠癌和黑色素瘤的小鼠模型测试了Neo-2/15的治疗效果。相比IL-2,Neo-2/15更为有效的抑制了肿瘤生长,甚至让4只(共10只)黑色素瘤模型小鼠没长出肿瘤。

  “30年来,人们一直在尝试改造IL-2,使其更安全、更有效,但由于天然的蛋白质往往不太稳定,很难做到这一点,”论文的第一作者Silva说,“Neo-2/15非常小,非常稳定。因为我们从头开始设计它,我们了解它的所有部分,我们可以继续改进它,使它更加稳定,活性更强。”